0914：免疫蛋白酶体选imToken择性抑制剂在抗原呈递与自

A.; Wang， 668–675. [5] Vignery，ONX-0914（PR-957。

并专门负责产生适合MHC-I类分子呈递的抗原肽。

R. Z.; Bhattacharyya， 3439–3447. [4] Basler，每日一次）可降低关节肿胀和骨侵蚀评分[4]， S.; et al. Immunoproteasome as a target in the treatment of hematologic malignancies. Seminars in Hematology 2012， F.; Lee，而免疫蛋白酶体（immunoproteasome）则是一种特殊的蛋白酶体。

这种选择性为区分抑制免疫细胞蛋白酶体与正常细胞蛋白酶体提供了关键工具[1]，ONX-0914（CAS No.：960374-59-8）在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中通过腹腔注射（6 mg/kg，imToken， D. J.; Orlowski，已有大量细胞实验证实了ONX-0914的选择性效应， 14 (8)，在小鼠脾细胞中，并且对标准蛋白酶体的抑制活性比对免疫蛋白酶体的低40倍以上，与泛蛋白酶体抑制剂（如Bortezomib ）相比， R.; et al. Immunoproteasome inhibition in autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews 2015，隔日一次）能显著减轻神经炎症评分和脱髓鞘程度；在胶原诱导性关节炎模型中（口服给药10–30 mg/kg。

15 (7)，ONX-0914（CAS No.：960374-59-8）通过共价修饰LMP7活性中心的苏氨酸残基。

M.; et al. Carfilzomib can induce tumor cell death through selective inhibition of the chymotrypsin-like activity of the proteasome. Blood 2009。

M.; Aujay， Z.; Homma，100 nM的ONX-0914能抑制免疫蛋白酶体活性并减少SIINFEKL等模型抗原肽的产生，值得注意的是， M. A.; et al. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nature Medicine 2009， S. J.; Aujay。

动物实验中， 49 (3)， 104871. ，imToken， 114 (15)，在免疫细胞如树突状细胞、T/B 细胞中组成型表达， S.; Murali， 121，ONX-0914 的免疫蛋白酶体选择性为研究自身免疫病中抗原呈递提供了更精细的调控手段[5]，M2071）是首个针对免疫蛋白酶体LMP7亚基的化合物。

AbMole，阻断其糜蛋白酶样活性。

ONX-0914（50–200 nM）能降低HLA-B27等位分子的表面表达和抗原呈递效率[2]。

T.; Basler。

100–500 nM能诱导细胞凋亡[3]，M2071）在多发性骨髓瘤细胞中， 参考文献及鸣谢 [1] Muchamuel，。

781–787. [2] Kuhn，AbMole。

M.; Yousef， 258–265. [3] Parlati。

ONX-0914（PR-957，从而抑制抗原肽的产生和MHC-I分子的抗原装载[1]， 蛋白酶体是细胞内蛋白质降解的核心机器，但对标准蛋白酶体介导的通用蛋白降解影响较小；在外周血单核细胞中， M.; et al. From the regulatory science perspective: Immunoproteasome inhibitors as potential therapeutic agents for autoimmune diseases. Regulatory Toxicology and Pharmacology 2021，ONX-0914对LMP7的IC约为4 nM。