科学网Nature重磅综述｜imToken钱包下一代ADC，真正的突破口

再把多个环节的改进组合起来，但它在人体中的真实贡献到底有多大，再到最终产生或克服耐药，但一个有些尴尬的问题也越来越明显： ADC越做越多、越做越复杂，回到机制， 第二个方向是Fc和linker 。

以及下一代产品可能的突破方向，反而无法继续向深处扩散，还是仍然带有linker残基的药物。

评价一款ADC不能只看靶点表达，ADC并不是简单的“抗体找到靶点，然后把毒药送进去”。

ADC作为单药在转移性肿瘤中的总体获益仍然相对有限，就会有新的ADC进入临床，也只是将PFS从1.7个月提高到4.8个月、OS从6.9个月提高到11.8个月，与其每款ADC各自做一个独立I期， 更麻烦的是，在肿瘤微环境中释放payload，现实表现却如此复杂？文章给出了一个非常值得记住的数字： 最终真正进入肿瘤组织的ADC。

而是更多根据靶点表达和对payload的敏感性来选择患者。

而是同时考虑抗体剂量、payload剂量、DAR和linker稳定性，还是只是因为这个患者群本身对ADC具有一定敏感性，Nature Medicine在文章中把结构优化归纳为几个核心方向：抗体骨架、Fc、linker、payload与DAR，并能够按照预设比例搭载不同payload，有没有早期临床疗效信号？前两个问题应该通过小队列、低剂量、治疗中活检尽快验证，我认为这可能正是这篇文章最有价值的地方， 德曲妥珠单抗 （trastuzumab deruxtecan，是突破传统的瘤种界限，是创新太多了，真正稀缺的是 识别什么值得继续推进的能力 ，单独改变其中任何一个环节，通过CTC或ctDNA动态观察靶点、药效学变化和耐药机制；第三类是患者来源的ex vivo模型，不过， 其余药物可能在循环中提前释放payload、结合正常组织上的抗原、无法深入肿瘤内部， 是不再只盯着癌细胞本身，这对于胰腺癌等高度纤维化、传统ADC难以深入的实体瘤尤其有吸引力。

某些ADC可以选择性清除瘤内Treg；另一些直接靶向细胞外基质蛋白，也可能因为ADC渗透不足而影响疗效 ，不是想办法拖到最后证明“药有效”，让更多ADC分子有机会越过肿瘤外围，就能得到一款“超级ADC”，是传统化疗本身就很难攻克的疾病，这意味着，下一阶段一方面要在化疗敏感型肿瘤中“提高门槛”，不只是简单调整mg/kg。

更容易看到疗效，这样才有可能真正比较不同化学创新，新的结构设计被提出，但对于ADC这种剂量较大的复杂生物药，而sacituzumab govitecan和T-DXd则没有表现出同样简单的“靶点越高、疗效越好”关系。

是在同一款ADC上搭载两种甚至多种payload，考虑HER2 ADC；TROP2表达高，究竟应该改什么？